IL-6在多发性骨髓瘤治疗中的监测应用

多发性骨髓瘤（MM）是一种好发于中老年人的血液系统恶性肿瘤，以骨髓克隆性浆细胞异常增殖，血液或尿液单克隆蛋白增加以及相关器官损伤为特征，其起病隐匿，症状表现复杂且无特异性，多数预后较差，临床对于此病仍缺乏有效的治疗手段。有研究报道，2006-2016年中国的 MM 发病率显著增加^[1]，意味着我们在MM的诊断及治疗上面临着愈发严峻的考验。

目前研究认为白介素（IL-6）是恶性骨髓瘤细胞增殖的关键因子，其参与骨髓瘤的生存与发展，临床上也通常检测IL-6用于MM的治疗监测，让我们来好好认识一下今天的主角——IL-6。

IL-6与多发性骨髓瘤

IL-6是一种多效性炎性因子，是由活化的免疫和基质细胞分泌的一种小分子蛋白质。IL-6 参与MM多种发病机制，可通过 MM 细胞中的Ras/Raf/MAPK 和 PI3K/AKT 途径促进MM细胞增殖并抑制凋亡，通过 JAK2/STAT3 轴诱导破骨细胞生成等^[2-3]。

IL-6在MM细胞中的信号通路

IL-6作为骨髓瘤细胞最关键的增生和存活因子，那么临床治疗MM患者中IL-6的变化自然与病情发展和预后评估息息相关，接下来我们盘点一下IL-6具体的治疗监测意义。

IL-6的监测意义

肿瘤DS分期

多发性骨髓瘤的分期主要有两个，一个是DS分期，一个是ISS分期。Durie-Salmon分期主要反映肿瘤负荷与临床进程。MM的治疗和疾病的分期与分型密切相关，临床根据疾病不同的分期，从而评估患者的疾病状态，为患者提供个体化的治疗方案。研究表明随着MM患者肿瘤分期的升高，患者血清中 IL-6 的水平亦显著升高[4]，与侯一立等[5]研究结果一致，根据IL-6水平可以评估患者的DS分期，为临床更好地辅助诊断。

早期预测 AKI

MM肾功能损伤较为常见，急性肾损伤（AKI）的发生给患者及家属带来严重的经济负担，影响患者预后，导致MM患者出现 AKI 的主要原因是异常分泌的蛋白阻塞肾小管，导致急性肾小管坏死。并不是所有患者均出现AKI，但是不少患者以 AKI 起病[6-8]。AKI 的发生导致MM病情预后差，早期预测 AKI，给予积极干预措施，有可能有助于阻止 AKI 的发生。在一项多发性骨髓瘤患者急性肾功能衰竭的危险因素的 Logistics 回归分析中，表明IL-6是患者出现 AKI 的独立风险因素[9]，与患者的肾功能损伤密切相关。

监测CAR-T治疗的CRS风险

靶向BCMA的CAR-T是近年来多发性骨髓瘤的治疗热点之一，这种新型的治疗手段改变了既往依靠化疗药物和自体移植这一系列的治疗路径，为众多肿瘤患者带来了新的希望，尤其是血液肿瘤患者，部分患者甚至有完全痊愈的可能，但是CAR-T治疗也存在一定挑战，其中最常见的毒副作用就是细胞因子释放综合征（CRS），在《流式细胞术在嵌合抗原受体-T细胞免疫治疗相关检验中的应用专家共识》[10]中也建议：CAR-T细胞免疫治疗后进行IL-6检测，对于评价CRS等副作用有重要的辅助诊断价值，同时对于预测CAR-T细胞免疫治疗疗效有辅助参考价值。

评估患者的生存期

一项回顾性分析骨髓瘤患者的生存时间与诊断时血清IL-6水平的关系，表明初始IL-6水平高的骨髓瘤患者生存时间明显缩短，在诊断时IL-6水平低于7pg/mL的患者和IL-6水平高于或等于7pg/mL的患者的生存时间差异非常显著。前者的50%生存率为53.7个月，而后者高IL-6水平患者的50%生存率仅为2.7个月[11]。

评估骨损情况

骨质破坏是MM的最常见的并发症之一,大约 1/3~2/3 的MM患者在诊断时就存在骨质的破坏,80%的患者有影像学的异常，严重地影响MM患者的生存时间和生活质量。骨质破坏的共同特点主要是涉及到骨吸收与骨形成细胞生物学过程的偶联(coupling)出现缺陷，成骨细胞与破骨细胞活性之间平衡失调所导致的。IL-6 可活化破骨细胞，引起溶骨性骨质破坏，有研究认为细胞因子的异常是MM患者骨质破坏的主要原因，其中IL-6的水平与MM骨损程度密切相关，随着骨损程度的加深，IL-6水平有升高的趋势[12]。

感染诊断与严重程度评估

MM患者由于恶性浆细胞侵犯骨髓，导致正常的骨髓细胞不能进行分化、发育、成熟，所以患者的细胞及体液免疫功能低下，大部分新诊断MM患者会在有效治疗获益之前过早死亡，主要原因就是感染并发症，同时化疗是MM患者的主要治疗手段，受化疗影响，尤其是激素的应用，患者的免疫功能明显降低，机体黏膜可能出现损伤，影响免疫屏障作用，为病原菌的入侵创造了条件，使患者极易发生感染[13]。通过监测IL-6水平可以预测患者是否存在感染及评估严重程度[14]。

IL-6 表达水平随感染严重程度加重而升高(P<0.05)

IL-6在 MM 患者化疗后合并肺部感染具有较高的预测价值

MM患者IL-6检测质量控制

IL-6是小分子多肽，分子量为19-28kDa，通常情况下以单体的形式存在。在正常情况下，IL-6在体内的含量微乎其微，所以一般采用灵敏度与特异性较高的化学发光法进行检测。MM患者由于恶性浆细胞过度增生，导致患者体内产生大量的单克隆免疫球蛋白（M蛋白），从而使血液呈现高凝、高黏状态，在采集样本进行检测时，当血清状态异常（胶冻状），一般需要改变常规处理方法后才能分离出血清，如以4000r/min，15min 离心获得血清，但是为了避免血清无法顺利分离而需二次采血，导致错过关键时间点，从而造成医、患、护、检 4 方的困扰，比较建议采用肝素锂抗凝管、EDTA-K抗凝管为IL-6检测的最佳采血管，以获得更准确的检测结果，辅助临床诊断[15]。PANICKER[16]等认为抗凝物质肝素锂中含有的内毒素可以诱导某些细胞因子的合成，且此过程呈时间依赖性，标本久置可能导致IL-6检测结果升高，但是相关的临床研究还比较少，目前还有待商榷。

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